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慢性創(chuàng)面外用生長因子的臨床專家共識(2025版)

  • 分類:熊貓課堂
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  • 發(fā)布時間:2025-08-18 13:26
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【概要描述】慢性創(chuàng)面,也稱慢性難愈性創(chuàng)面,一般指機(jī)體正常皮膚組織損傷后,在外因或內(nèi)因作用下,經(jīng)4周及以上的規(guī)范治療,仍無法通過及時、有序的修復(fù)程序恢復(fù)解剖和功能上的完整,且無明顯愈合傾向,而是進(jìn)入病理性炎癥狀態(tài)的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面多發(fā)生于糖尿病、靜脈曲張、血管硬化、截癱長期臥床等嚴(yán)重慢性病或復(fù)雜性損傷患者,具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療難度大、周期長、費用高的特點,對患者的身心健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。隨著人口老齡化的加劇和疾病譜的改變,除創(chuàng)傷、燒傷等引起的急性創(chuàng)面外,各種疾病導(dǎo)致的體表慢性難愈性創(chuàng)面患者數(shù)量逐年增加,給社會帶來了巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

慢性創(chuàng)面外用生長因子的臨床專家共識(2025版)

【概要描述】慢性創(chuàng)面,也稱慢性難愈性創(chuàng)面,一般指機(jī)體正常皮膚組織損傷后,在外因或內(nèi)因作用下,經(jīng)4周及以上的規(guī)范治療,仍無法通過及時、有序的修復(fù)程序恢復(fù)解剖和功能上的完整,且無明顯愈合傾向,而是進(jìn)入病理性炎癥狀態(tài)的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面多發(fā)生于糖尿病、靜脈曲張、血管硬化、截癱長期臥床等嚴(yán)重慢性病或復(fù)雜性損傷患者,具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療難度大、周期長、費用高的特點,對患者的身心健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。隨著人口老齡化的加劇和疾病譜的改變,除創(chuàng)傷、燒傷等引起的急性創(chuàng)面外,各種疾病導(dǎo)致的體表慢性難愈性創(chuàng)面患者數(shù)量逐年增加,給社會帶來了巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

  • 分類:熊貓課堂
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慢性創(chuàng)面,也稱慢性難愈性創(chuàng)面,一般指機(jī)體正常皮膚組織損傷后,在外因或內(nèi)因作用下,經(jīng)4周及以上的規(guī)范治療,仍無法通過及時、有序的修復(fù)程序恢復(fù)解剖和功能上的完整,且無明顯愈合傾向,而是進(jìn)入病理性炎癥狀態(tài)的創(chuàng)面。慢性創(chuàng)面多發(fā)生于糖尿病、靜脈曲張、血管硬化、截癱長期臥床等嚴(yán)重慢性病或復(fù)雜性損傷患者,具有發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,治療難度大、周期長、費用高的特點,對患者的身心健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。隨著人口老齡化的加劇和疾病譜的改變,除創(chuàng)傷、燒傷等引起的急性創(chuàng)面外,各種疾病導(dǎo)致的體表慢性難愈性創(chuàng)面患者數(shù)量逐年增加,給社會帶來了巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
在大多數(shù)慢性創(chuàng)面中,內(nèi)源性生長因子及其受體的活性下降和數(shù)量缺乏,是導(dǎo)致創(chuàng)面難以愈合的重要病理生理基礎(chǔ)。因此,EGF、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)、酸性FGF(acid fibroblast growth factor,aFGF)、堿性FGF(basic fibroblast growth factor,bFGF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)等外源性生長因子類藥物及生物制劑被認(rèn)為是促進(jìn)各類慢性創(chuàng)面愈合的治療手段之一。這些藥物與制劑在各類創(chuàng)面治療中的應(yīng)用已有30余年的歷史,且臨床療效確切。
中華醫(yī)學(xué)會燒傷外科學(xué)分會于2017年發(fā)布了《皮膚創(chuàng)面外用生長因子的臨床指南》,對常用生長因子類藥物在各類急、慢性創(chuàng)面治療中的臨床應(yīng)用提出了推薦意見。但是鑒于慢性創(chuàng)面病因、病理機(jī)制的復(fù)雜性,目前對于生長因子類藥物在糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer,DFU)創(chuàng)面、下肢靜脈性潰瘍(venous leg ulcer,VLU)創(chuàng)面、壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面等慢性創(chuàng)面臨床治療中應(yīng)用的適應(yīng)證、最佳方式等,尚缺乏較統(tǒng)一的共識性意見。
除各種生長因子類藥物外,各類血小板制劑如富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)、富血小板纖維蛋白、濃縮生長因子等也被廣泛應(yīng)用于急、慢性創(chuàng)面的治療。此類制劑的主要作用機(jī)制在于血小板活化后釋放的PDGF、FGF、EGF等多種生長因子作用于靶細(xì)胞,發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖、基質(zhì)合成、膠原沉積等組織修復(fù)作用。2020年,中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會燒創(chuàng)傷分會發(fā)布了《濃縮血小板制品在創(chuàng)面修復(fù)中應(yīng)用的全國專家共識(2020版)》。然而,其對于血小板制劑在各類慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用推薦較為概略。且隨著近年來對血小板制劑研究的深入,提示其在慢性創(chuàng)面臨床治療中的應(yīng)用亦有待進(jìn)一步規(guī)范。
為促進(jìn)上述生長因子類藥物和生物制劑在慢性創(chuàng)面的合理、經(jīng)濟(jì)使用,由中華醫(yī)學(xué)會燒傷外科學(xué)分會、《中華燒傷與創(chuàng)面修復(fù)雜志》編輯委員會組織相關(guān)專家多次討論,結(jié)合近年來國內(nèi)外相關(guān)指南、共識、研究進(jìn)展和臨床實踐,制訂本臨床專家共識,以期為外用生長因子類制劑在慢性創(chuàng)面的合理應(yīng)用提供指導(dǎo)性建議,并進(jìn)一步規(guī)范其在慢性創(chuàng)面臨床治療中的應(yīng)用。

臨床問題1:外用生長因子類制劑在慢性創(chuàng)面治療中的意義和作用

推薦意見1:外用生長因子類制劑是慢性創(chuàng)面治療的補充措施之一,應(yīng)在進(jìn)行充分的病因治療和創(chuàng)面治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:4級)。
證據(jù)與說明:慢性創(chuàng)面的病因及病理機(jī)制復(fù)雜,其愈合不良的機(jī)制可能涉及過度炎癥、缺血缺氧、微生物感染與生物膜形成等多種因素。故慢性創(chuàng)面的治療包括病因治療、清創(chuàng)、抗感染及促愈合等。生長因子在創(chuàng)面愈合過程中的生物效應(yīng)包括促進(jìn)肉芽組織生長、新生血管形成及表皮干細(xì)胞的增殖和分化等。目前已經(jīng)證實在DFU、VLU創(chuàng)面等多種典型慢性創(chuàng)面組織中,存在內(nèi)源性生長因子表達(dá)不足,且創(chuàng)面組織的生長因子含量與創(chuàng)面預(yù)后直接相關(guān)。但外源性生長因子類制劑的應(yīng)用并非慢性創(chuàng)面愈合過程中的決定性因素,在臨床治療中,應(yīng)將其作為充分的病因治療和創(chuàng)面治療基礎(chǔ)上的補充治療措施。

 臨床問題2:在慢性創(chuàng)面治療中,應(yīng)用外用生長因子類制劑前的創(chuàng)面準(zhǔn)備

推薦意見2:對于慢性創(chuàng)面,應(yīng)在充分清創(chuàng)、去除壞死組織并控制感染后,再給予外用生長因子類制劑治療(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:3級)。
證據(jù)與說明:目前缺乏生長因子在慢性創(chuàng)面中應(yīng)用的最佳時機(jī)的直接證據(jù),但相關(guān)研究顯示,創(chuàng)面壞死組織及感染引起的炎癥反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶的過度表達(dá)會降低FGF、VEGF等內(nèi)源性生長因子的活性。清創(chuàng)能有效去除創(chuàng)面壞死組織及表面微生物生物膜,保留新鮮、血供良好的組織,為創(chuàng)面愈合提供一個良好的微環(huán)境。在一些慢性創(chuàng)面中,針對性的病因治療以及包括清創(chuàng)在內(nèi)的創(chuàng)面治療可緩解創(chuàng)面組織過度的炎癥反應(yīng)。在相關(guān)臨床指南、共識中,亦將創(chuàng)面床的準(zhǔn)備作為各類慢性創(chuàng)面的標(biāo)準(zhǔn)治療。因此,推薦在應(yīng)用外用生長因子類制劑前,先進(jìn)行包括清創(chuàng)、控制感染、創(chuàng)面滲液管理等在內(nèi)的必要的創(chuàng)面床準(zhǔn)備,以達(dá)到最佳的治療效果。
推薦意見3:在慢性創(chuàng)面應(yīng)用外用生長因子類制劑前,應(yīng)沖洗去除可能影響蛋白活性的溶劑(如含碘制劑、乙醇溶液、過氧化氫溶液等)和重金屬制劑(如含銀離子消毒劑)。強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:2級。
證據(jù)與說明:創(chuàng)面消毒是指對創(chuàng)面及其周圍皮膚進(jìn)行清潔和消毒處理,以消除或殺滅可能導(dǎo)致感染的微生物,為創(chuàng)面愈合創(chuàng)造良好環(huán)境的過程,是創(chuàng)面治療的重要措施之一。但包括1項RCT在內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示,醋酸氯己定、碘伏等常用消毒劑均可抑制重組人蛋白制劑的生物活性,并影響生長因子類制劑的臨床療效。銀離子等重金屬離子能夠與蛋白質(zhì)中的硫醇基(-SH)和其他基團(tuán)結(jié)合,并改變蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu),導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和失活。盡管體外研究顯示,銀離子并未顯著影響PRP釋放的生長因子濃度,但缺乏銀離子是否影響生長因子活性和臨床效果的直接證據(jù)[22]。故在應(yīng)用外用生長因子類制劑前,可采用生理鹽水等進(jìn)行創(chuàng)面沖洗,減少上述可能影響生長因子類制劑活性的消毒劑殘留,以利于生長因子類制劑發(fā)揮其生物效應(yīng)。

 臨床問題3:外用生長因子類制劑在DFU創(chuàng)面治療中應(yīng)用的適應(yīng)證

推薦意見4:推薦將外用EGF、PRP類制劑(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:1級),bFGF(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:2級),aFGF、PDGF及GM-CSF(弱推薦,證據(jù)等級:3級)用于Wagner分級1~3級的DFU創(chuàng)面的治療。
證據(jù)與說明:DFU是糖尿病患者中常見的并發(fā)癥之一,以踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)的皮膚及其深層組織破壞為特征,嚴(yán)重者可累及肌肉和骨組織,并常合并感染和/或動脈閉塞癥。
多項RCT研究顯示,對于Wagner分級1~3級的DFU創(chuàng)面應(yīng)用EGF治療可顯著提高創(chuàng)面愈合率,并縮短創(chuàng)面愈合時間、改善創(chuàng)面的膠原合成和Fb活性。多項薈萃分析亦顯示,EGF可提高DFU創(chuàng)面的愈合率,并降低DFU導(dǎo)致的截肢風(fēng)險,但亦需注意到,其中高質(zhì)量臨床研究較少,結(jié)論可能存在偏倚風(fēng)險。
國內(nèi)外的多項RCT研究顯示,對于任何年齡、性別、吸煙狀態(tài)和血壓狀態(tài)的DFU患者,采用PRP治療均可促進(jìn)其創(chuàng)面的愈合,但對于PRP治療是否能降低DFU相關(guān)的截肢率尚存在一定爭議。一項納入國內(nèi)15項臨床研究的薈萃分析亦支持PRP在DFU治療中的應(yīng)用(相對危險度為1.39,P<0.001)。另一項共納入10項RCT研究的網(wǎng)狀薈萃分析亦顯示PRP對于DFU創(chuàng)面的改善效果確切,且亞組分析顯示其對于伴有神經(jīng)病變的DFU創(chuàng)面同樣有效。但PRP治療可能導(dǎo)致DFU創(chuàng)面微生物污染的風(fēng)險增加,故對于DFU創(chuàng)面,應(yīng)在感染得到確切控制后再應(yīng)用PRP,且在治療過程中須密切觀察創(chuàng)面分泌物等微生物污染或感染征象。
包括1項大樣本量RCT在內(nèi)的多項臨床研究顯示,外用bFGF治療可提高Wagner分級1~3級的DFU創(chuàng)面的愈合率,且高劑量組患者的臨床效應(yīng)相比低劑量組更加顯著(治療8周愈合率分別為82.2%和72.3%,P=0.025),亦未見明顯不良反應(yīng)。國內(nèi)的2項臨床研究顯示,使用bFGF治療老年DFU患者可有效改善潰瘍創(chuàng)面。一項薈萃分析結(jié)果亦顯示bFGF可縮短DFU創(chuàng)面的平均愈合時間,但需要注意其納入的研究總體質(zhì)量偏低,且研究結(jié)果存在異質(zhì)性。
關(guān)于aFGF在DFU創(chuàng)面治療中應(yīng)用的高質(zhì)量臨床研究較少,且結(jié)果存在一定的異質(zhì)性。2項RCT研究顯示,aFGF能促進(jìn)DFU創(chuàng)面愈合,并上調(diào)創(chuàng)面組織中的VEGF表達(dá),且上述作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系。但也有臨床研究顯示,aFGF治療組與空白對照組DFU創(chuàng)面的愈合時間[分別為(41.83±1.78)、(47.52±1.82)d]比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。
一項采用PDGF治療DFU創(chuàng)面的小樣本量RCT研究顯示,采用PDGF凝膠治療與包括感染控制、清創(chuàng)在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比,治療第8、12周的創(chuàng)面愈合率均無明顯差異。而一項采用傾向性匹配的隊列研究顯示,采用PDGF治療的患者其DFU創(chuàng)面愈合率、截肢率均明顯優(yōu)于對照組,且總醫(yī)療費用較低。另一項前瞻性隊列研究亦顯示,PDGF凝膠治療組患者DFU的總體治療費用顯著低于常規(guī)治療組。
 
目前仍缺乏將GM-CSF用于治療DFU創(chuàng)面的高質(zhì)量臨床研究。一項國內(nèi)的前瞻性研究顯示,在常規(guī)清創(chuàng)換藥基礎(chǔ)上,應(yīng)用GM-CSF可較常規(guī)外科清創(chuàng)及換藥治療顯著縮短DFU創(chuàng)面的愈合時間。另有2項觀察性研究顯示,GM-CSF治療可促進(jìn)合并神經(jīng)病變的DFU創(chuàng)面愈合,并改善創(chuàng)面的血管生成。
目前在國際和國內(nèi)的DFU診療指南、共識中,對于生長因子類制劑的推薦意見存在分歧。國際糖尿病足工作組發(fā)布的《糖尿病患者足感染的診斷與治療指南(2023版)》中,未推薦任何類型生長因子類制劑用于DFU創(chuàng)面治療。而在中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會發(fā)布的《糖尿病足潰瘍創(chuàng)面治療專家共識(2024)》中,建議可根據(jù)創(chuàng)面情況采用生長因子類制劑治療。其原因可能與生長因子類制劑的臨床應(yīng)用成本和可及性在國內(nèi)外存在較大差異有關(guān)??紤]到除PDGF外的生長因子類制劑在國內(nèi)的可及性和成本優(yōu)勢,結(jié)合近年來最新的臨床證據(jù),本共識專家組對于在未伴有壞疽形成的DFU創(chuàng)面治療中,應(yīng)用上述外用生長因子類制劑予以推薦。

臨床問題4:外用生長因子類制劑在VLU創(chuàng)面治療中應(yīng)用的適應(yīng)證

推薦意見5:推薦將外用GM-CSF(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:2級)、PRP類制劑(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:1級)、EGF(弱推薦,證據(jù)等級:2級)、aFGF(弱推薦,證據(jù)等級:3級)用于VLU創(chuàng)面治療。
證據(jù)與說明:VLU是由持續(xù)或慢性靜脈功能不全、靜脈高壓引起的下肢開放性皮膚損傷。目前關(guān)于生長因子類制劑治療VLU的臨床研究較少。一項納入60例VLU患者的RCT研究顯示,GM-CSF治療可提高創(chuàng)面的愈合率,且該作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[48]。另一項單臂前瞻性隊列研究顯示,GM-CSF可促進(jìn)VLU創(chuàng)面愈合,且具有較低的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率(1年復(fù)發(fā)率5.2%,4年復(fù)發(fā)率18.9%)。
3項RCT研究顯示,相比于采用壓力治療和創(chuàng)面換藥的標(biāo)準(zhǔn)治療,創(chuàng)面局部外用PRP聯(lián)合壓力治療可顯著提高VLU創(chuàng)面的愈合率,并減輕創(chuàng)面疼痛,但在以上2種治療方式下創(chuàng)面的復(fù)發(fā)率無明顯差異。國內(nèi)的2項小樣本量RCT研究亦顯示,PRP治療VLU創(chuàng)面的療效顯著優(yōu)于常規(guī)換藥,而PRP聯(lián)合水膠體敷料的療效亦優(yōu)于單獨使用水膠體敷料。但對于PRP局部外用或注射在VLU治療中的療效差異,目前尚缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)。國內(nèi)外的2項薈萃分析亦顯示PRP對VLU創(chuàng)面的治療效果明確,但亦提示需注意其可能導(dǎo)致的包括瘙癢、創(chuàng)面擴(kuò)大等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。
2項小樣本量RCT研究顯示,局部應(yīng)用EGF可促進(jìn)VLU創(chuàng)面的肉芽組織形成,并緩解創(chuàng)面疼痛,但對創(chuàng)面上皮化的促進(jìn)效果尚不確切。國內(nèi)的2項前瞻性對照研究顯示,VLU創(chuàng)面外用aFGF可顯著提高愈合率,明顯縮短愈合時間、患者住院時間,并緩解疼痛,但研究質(zhì)量偏低,結(jié)論存在偏倚風(fēng)險。
國內(nèi)外VLU相關(guān)指南、共識中,對于生長因子類制劑在VLU創(chuàng)面的治療中的應(yīng)用均未涉及??紤]到VLU的病理生理特點,推薦在進(jìn)行包括壓力治療、介入治療在內(nèi)的充分的病因治療基礎(chǔ)上,應(yīng)用上述外用生長因子類制劑。

臨床問題5:外用生長因子類制劑在壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面治療中應(yīng)用的適應(yīng)證

推薦意見6:推薦將外用EGF、bFGF、PRP類制劑(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:1級),GM-CSF(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:2級),PDGF(弱推薦,證據(jù)等級:2級),aFGF(弱推薦,證據(jù)等級:3級)用于壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的治療。
證據(jù)與說明:壓力性損傷/潰瘍是由長時間的壓力作用或壓力與剪切力共同作用所導(dǎo)致的皮膚和/或深部組織局部損傷。2項分別納入16、14項臨床研究的薈萃分析顯示,EGF可促進(jìn)壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的愈合,但納入的臨床研究質(zhì)量均較低,且普遍采用聯(lián)合多種治療措施的療法,結(jié)論存在偏倚風(fēng)險。2項近期的臨床對照研究顯示,相比于單獨使用磺胺嘧啶銀或銀離子敷料,EGF與磺胺嘧啶銀或銀離子敷料的聯(lián)合應(yīng)用可減輕創(chuàng)面炎癥反應(yīng),縮短Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的愈合時間,并提高治療第8周的創(chuàng)面愈合率。
一項雙盲RCT研究顯示,相比于安慰劑,應(yīng)用bFGF可提高壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面治療第35天的愈合率(P=0.03),并降低總體醫(yī)療費用[67]。另一項RCT研究亦顯示,相比于單獨使用NPWT,使用bFGF聯(lián)合NPWT治療可促進(jìn)壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的肉芽組織生長,并加速創(chuàng)面愈合[68]。
2項RCT研究顯示,對于Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面,PRP凝膠或血小板來源的濃縮生長因子治療比常規(guī)換藥治療更有效,且總體醫(yī)療成本更低。國內(nèi)的2項RCT研究亦顯示,與單獨使用NPWT或濕性敷料相比,上述治療聯(lián)合PRP可減少壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)、減輕疼痛、加速愈合,并降低并發(fā)癥的發(fā)生率。
1項單盲RCT研究及1項非隨機(jī)前瞻性研究顯示,對于Ⅱ、Ⅲ期壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面,應(yīng)用GM-CSF凝膠相較于抗菌藥物軟膏可更好地促進(jìn)肉芽組織生成,并顯著縮短創(chuàng)面愈合時間(縮短4~5 d)。
3項RCT研究顯示,相較于清創(chuàng)、感染控制在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,應(yīng)用PDGF凝膠可增加壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面治療第16周的愈合率,改善創(chuàng)面結(jié)局,但可能會導(dǎo)致醫(yī)療費用顯著增加。盡管PDGF治療壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的臨床效果較確切,但鑒于該藥物在國內(nèi)可及性上的不足,在權(quán)衡其可能臨床獲益后,本共識專家組對于其應(yīng)用持審慎態(tài)度。
一項包含65例壓力性損傷/潰瘍患者在內(nèi)的關(guān)于多種慢性創(chuàng)面的多中心前瞻性研究顯示,應(yīng)用aFGF可加快創(chuàng)面愈合速度,且高劑量組臨床效果更加顯著,但缺乏壓力性損傷/潰瘍患者的亞組分析數(shù)據(jù)報告。
在相關(guān)國際指南中,對采取包括清創(chuàng)、創(chuàng)面換藥、濕性平衡的維持及感染控制在內(nèi)的常規(guī)治療后效果欠佳的壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面應(yīng)用生長因子類制劑給予弱推薦。結(jié)合相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù),本共識專家組推薦在進(jìn)行充分的減壓、控制感染以及創(chuàng)面床準(zhǔn)備的基礎(chǔ)上,在壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的治療中,應(yīng)用上述外用生長因子類制劑。

臨床問題6:外用生長因子類制劑在放射性皮膚損傷創(chuàng)面治療中應(yīng)用的適應(yīng)證

推薦意見7:推薦將外用bFGF(弱推薦,證據(jù)等級:2級)及EGF、GM-CSF、PRP類制劑(弱推薦,證據(jù)等級:4級)用于放射性皮膚損傷創(chuàng)面的治療。
證據(jù)與說明:放射性皮膚損傷是指皮膚組織受到大劑量電離輻射作用后發(fā)生的病理改變。關(guān)于生長因子類制劑在放射性皮膚損傷中應(yīng)用的臨床研究數(shù)量較少,且總體質(zhì)量偏低。
2項小樣本量RCT研究顯示,對于Ⅱ~Ⅳ期放射性皮膚損傷創(chuàng)面,外用bFGF較常規(guī)創(chuàng)面護(hù)理治療可顯著提高治療第14天的創(chuàng)面愈合率,并將創(chuàng)面愈合時間縮短4~12 d。另一項針對常規(guī)換藥治療超過6個月不愈合的慢性放射性潰瘍創(chuàng)面的小樣本量臨床觀察研究顯示,使用bFGF聯(lián)合濕性敷料治療6周后的創(chuàng)面愈合率為83.3%。
一項RCT研究顯示,預(yù)防性使用EGF可減輕行放射治療患者皮膚損傷的程度。另一項自身對照臨床研究顯示,EGF治療不能明顯降低放射性皮炎的嚴(yán)重程度,但可縮小放射性皮炎累及的范圍。國內(nèi)外的2項非隨機(jī)臨床對照研究顯示,相比于使用倍他米松乳膏或聚維酮碘,局部外用GM-CSF可降低Ⅲ、Ⅳ級放射性皮炎發(fā)生率,縮短皮膚損傷創(chuàng)面的愈合時間,以及減少因放射性皮炎導(dǎo)致的放射治療中斷。2項小樣本量臨床研究顯示,自體PRP可促進(jìn)Ⅲ、Ⅳ期慢性放射性皮膚損傷創(chuàng)面的修復(fù),總體有效率70%~85%,且創(chuàng)面愈合患者5年隨訪中均未見創(chuàng)面復(fù)發(fā)。
目前在國內(nèi)外相關(guān)指南和共識中,關(guān)于生長因子類或生物制劑類藥物在放射性皮膚損傷預(yù)防與治療中的應(yīng)用推薦意見尚不統(tǒng)一。在國際腫瘤支持治療學(xué)會關(guān)于放射性皮炎的專家共識中,未推薦任何生長因子類藥物及濃縮血小板凝膠用于放射性皮炎的預(yù)防或治療。而近年來在國內(nèi)的相關(guān)指南、共識中,對于EGF、GM-CSF在放射性皮膚損傷/放射性皮炎中的預(yù)防或治療性應(yīng)用予以弱推薦。上述推薦意見的差異可能同樣與生長因子類制劑在國內(nèi)外的可及性和治療成本的差別有關(guān)。雖然生長因子用于放射性皮膚損傷創(chuàng)面治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級偏低,但考慮到放射性皮膚損傷臨床治療的困難性,以及生長因子類制劑在國內(nèi)的可及性優(yōu)勢與可能的臨床獲益,本共識專家組對于上述外用生長因子類制劑在放射性皮膚損傷治療中的應(yīng)用予以弱推薦。

臨床問題7:外用生長因子類制劑在自身免疫性皮膚潰瘍創(chuàng)面治療中應(yīng)用的適應(yīng)證

推薦意見8:針對外用生長因子類制劑在自身免疫性皮膚潰瘍創(chuàng)面治療中應(yīng)用的適應(yīng)證缺乏臨床證據(jù),無法形成有效推薦意見(證據(jù)等級:3級)。
證據(jù)與說明:由于自身免疫性皮膚潰瘍發(fā)生的病理生理機(jī)制復(fù)雜多樣,多數(shù)存在過度的炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞浸潤。而目前關(guān)于將生長因子類制劑用于治療自身免疫性皮膚潰瘍的臨床證據(jù)較少。僅1項關(guān)于天皰瘡皮膚潰瘍的小樣本量雙盲RCT研究顯示,相比于單獨應(yīng)用磺胺嘧啶銀,采用EGF聯(lián)合磺胺嘧啶銀可促進(jìn)潰瘍創(chuàng)面愈合,且未見明顯不良反應(yīng)。另有關(guān)于用GM-CSF、PDGF治療壞疽性膿皮病潰瘍的少數(shù)病案報道,提示其或可促進(jìn)創(chuàng)面愈合。在相關(guān)臨床指南、共識中,亦無關(guān)于將生長因子類制劑用于治療自身免疫性皮膚損傷創(chuàng)面的推薦意見。故本共識對該臨床問題未形成有效推薦意見。

 

 臨床問題8:在慢性創(chuàng)面治療中,外用生長因子類藥物的劑型選擇

推薦意見9:可根據(jù)慢性創(chuàng)面情況、外用生長因子類藥物不同劑型的可及性,個體化選擇劑型;對于滲出不多的創(chuàng)面,凝膠劑可能在臨床應(yīng)用便利性上具備一定優(yōu)勢(弱推薦,證據(jù)等級:4級)。
證據(jù)與說明:生長因子類藥物的主要劑型包括凍干粉劑、水溶液劑和凝膠劑3類。目前缺乏生長因子類藥物的不同劑型在慢性創(chuàng)面治療中療效對比的高質(zhì)量臨床研究證據(jù)。一項關(guān)于EGF凝膠劑與水溶液劑在Ⅱ度燒傷創(chuàng)面、供皮區(qū)創(chuàng)面使用的臨床研究顯示,使用EGF凝膠劑的患者創(chuàng)面愈合率明顯優(yōu)于使用EGF水溶液劑的患者。另一項針對糖尿病皮膚潰瘍的動物實驗研究亦顯示,bFGF凝膠劑的療效優(yōu)于水溶液劑。凍干粉劑在調(diào)整其使用濃度方面具有一定優(yōu)勢,便于實現(xiàn)不同劑量需求,且其貯存穩(wěn)定性優(yōu)于凝膠劑和水溶液劑。而凝膠劑型在創(chuàng)面保濕效果及應(yīng)用的便利性上可能具有一定的優(yōu)勢,故本共識專家組對該劑型在創(chuàng)面滲出較少或上皮擴(kuò)展階段等需保濕等特定的情況下的應(yīng)用予以弱推薦。

 臨床問題9:在慢性創(chuàng)面治療中,不同類型外用生長因子類制劑的聯(lián)合使用或序貫使用

推薦意見10:對于在慢性創(chuàng)面治療中,外用生長因子類制劑的聯(lián)合使用或序貫使用,缺乏臨床證據(jù),無法形成有效推薦意見(證據(jù)等級:3級)。
證據(jù)與說明:目前對于在慢性創(chuàng)面治療中,外用生長因子類制劑的聯(lián)合使用或序貫使用缺乏相關(guān)高質(zhì)量臨床證據(jù),且研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性。一項RCT研究顯示,對于DFU創(chuàng)面,aFGF聯(lián)合EGF的治療效果與單獨應(yīng)用EGF的治療效果無明顯差異,但均優(yōu)于空白對照。而另一項針對DFU創(chuàng)面的研究顯示,PRP聯(lián)合aFGF的治療效果優(yōu)于單獨應(yīng)用aFGF。一項關(guān)于壓力性損傷/潰瘍創(chuàng)面的小樣本量RCT研究顯示,單獨應(yīng)用bFGF的療效優(yōu)于bFGF與GM-CSF的序貫治療。故對于該臨床問題,本共識專家組未能形成有效推薦意見,待有高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)后再進(jìn)一步明確。

臨床問題10:在慢性創(chuàng)面治療中,外用生長因子類藥物的給藥頻率

推薦意見11:在慢性創(chuàng)面治療中,建議按照藥品說明書推薦頻率使用外用生長因子類藥物(弱推薦,證據(jù)等級:4級)。
證據(jù)與說明:目前缺乏直接證據(jù)支持在慢性創(chuàng)面治療中使用外用生長因子類藥物不同給藥頻率的效果。關(guān)于外用生長因子類藥物的藥代動力學(xué)研究較少,僅1項關(guān)于aFGF的藥代動力學(xué)研究顯示,經(jīng)創(chuàng)面給藥的aFGF在皮膚組織中有較高的分布濃度,其在血漿中約3 h即被完全清除,但該研究未報道其在創(chuàng)面組織中的藥物濃度變化。盡管有臨床研究顯示,在急性創(chuàng)面中,每天3次的bFGF治療較每天1次的bFGF治療更能加快創(chuàng)面愈合[創(chuàng)面愈合時間分別為(12.46±1.31)、(15.23±1.24)d,P<0.05]。但對于在慢性創(chuàng)面治療中,生長因子類藥物是否存在劑量-效應(yīng)關(guān)系,以及更高的給藥頻率是否能加快創(chuàng)面愈合,目前尚缺乏高質(zhì)量臨床證據(jù)。盡管生長因子通過快速接觸受體發(fā)揮作用,但鑒于更高頻率給藥的臨床獲益并不明確,本共識專家組推薦按照藥品說明書推薦頻率給藥。

臨床問題11:在慢性創(chuàng)面治療中,外用生長因子類制劑與其他藥物、敷料和創(chuàng)面治療方法的聯(lián)合使用

推薦意見12:在應(yīng)用外用生長因子類制劑治療慢性創(chuàng)面的同時,可結(jié)合臨床,個體化選擇局部或全身應(yīng)用的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療(弱推薦,證據(jù)等級:4級)。
證據(jù)與說明:一些臨床研究顯示,生長因子類制劑與抗菌類藥物、創(chuàng)面促愈合凝膠、中成藥制劑或天然制劑、口服補充營養(yǎng)制劑等聯(lián)合應(yīng)用可能具有促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合的作用,但上述研究的異質(zhì)性明顯,且缺乏與單獨使用生長因子類制劑的直接對比。由于慢性創(chuàng)面致病機(jī)制復(fù)雜多樣,建議結(jié)合臨床,個體化選擇局部或全身應(yīng)用的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。
推薦意見13:應(yīng)綜合考慮慢性創(chuàng)面的組織類型、滲出量、感染情況、疼痛程度等及患者的經(jīng)濟(jì)情況和個人意愿,個體化選擇與外用生長因子類制劑聯(lián)合使用的創(chuàng)面敷料(弱推薦,證據(jù)等級:4級)。
證據(jù)與說明:盡管一些臨床研究顯示,生長因子類制劑與水膠體、水凝膠、藻酸鹽及泡沫敷料聯(lián)合應(yīng)用均可能具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果,但這些研究質(zhì)量總體較低,結(jié)論存在明顯偏倚風(fēng)險,且多數(shù)研究缺乏與單獨使用生長因子類制劑的直接對比。而創(chuàng)面敷料的選擇還需要考慮創(chuàng)面的濕度、壞死組織量、肉芽組織與新生上皮生長情況、感染情況等因素[112]。因此,建議在臨床應(yīng)用生長因子類制劑時,可根據(jù)慢性創(chuàng)面局部和患者全身情況,結(jié)合患者的個人意愿,個體化選擇與外用生長因子類制劑聯(lián)合使用的創(chuàng)面敷料。
推薦意見14:對于外用生長因子類制劑與其他創(chuàng)面治療措施的聯(lián)合應(yīng)用,缺乏臨床證據(jù),無法形成有效推薦意見(證據(jù)等級:3級)。
證據(jù)與說明:目前僅國內(nèi)一些小樣本量臨床研究觀察了生長因子類制劑與NPWT、抗生素骨水泥、局部氧療等創(chuàng)面療法聯(lián)合應(yīng)用的情況;但總體研究質(zhì)量較低,結(jié)論存在偏倚風(fēng)險,且缺乏與單獨使用生長因子類制劑的直接對比。故本共識專家組對此未能形成有效推薦意見,需待相關(guān)臨床研究提供新的證據(jù)后更新。

臨床問題12:外用生長因子類制劑在惡性腫瘤性創(chuàng)面中的應(yīng)用禁忌

推薦意見15:對惡性腫瘤性創(chuàng)面應(yīng)慎用任何類型的外用生長因子類制劑(弱推薦,證據(jù)等級:5級)。
證據(jù)與說明:雖然目前尚無直接的臨床證據(jù)表明在惡性腫瘤性創(chuàng)面使用生長因子類制劑會促使腫瘤擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移,但學(xué)者已在多種腫瘤中觀察到,生長因子及其下游信號通路與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為關(guān)系密切,如EGF、PDGF均被證實可促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移。盡管另有研究報道EGF在一些動物實驗中對人源性鱗狀細(xì)胞癌顯示出抗腫瘤效應(yīng),其機(jī)制可能與外源性EGF誘導(dǎo)其受體凋亡有關(guān)。而一項小樣本量觀察性臨床研究顯示,GM-CSF對于癌性創(chuàng)面有促愈合作用?;谏L因子作為慢性創(chuàng)面治療中的補充措施的定位,綜合考慮其臨床獲益及潛在風(fēng)險,建議在惡性腫瘤性創(chuàng)面治療中慎用生長因子類制劑。

臨床問題13:外用生長因子類制劑在特殊人群中的應(yīng)用

推薦意見16:外用生長因子類制劑可用于老年慢性創(chuàng)面的治療(強(qiáng)推薦,證據(jù)等級:2級)。
證據(jù)與說明:多項納入平均年齡60歲以上患者的臨床研究顯示,生長因子類制劑在各類老年慢性創(chuàng)面治療中的效果確切,且未見明顯不良反應(yīng)。相關(guān)臨床研究、臨床指南及藥物說明書亦未涉及老年患者人群中生長因子類藥物應(yīng)用禁忌或劑量調(diào)整的問題。因此,在老年慢性創(chuàng)面患者治療中,可按照推薦劑量、頻率應(yīng)用外用生長因子類制劑。但由于老年患者的皮膚較為脆弱,需注意對創(chuàng)周皮疹、浸漬損害等可能不良反應(yīng)的觀察和處理。
推薦意見17:外用生長因子類制劑可謹(jǐn)慎應(yīng)用于兒童慢性創(chuàng)面的治療(弱推薦,證據(jù)等級:4級)。

證據(jù)與說明:由于慢性創(chuàng)面在兒童中發(fā)病率較低,缺乏關(guān)于外用生長因子類制劑直接的臨床研究證據(jù),相關(guān)臨床指南、共識亦無相關(guān)推薦意見。但考慮到包括1項多中心RCT研究、2項前瞻性對照研究在內(nèi)的臨床研究均顯示外用生長因子類制劑在兒童創(chuàng)傷、燒傷創(chuàng)面治療中的效果確切,且對于兒童生長發(fā)育無明顯影響,亦未觀察到明顯不良反應(yīng)。故推薦在兒童慢性創(chuàng)面的治療中,在采取創(chuàng)面標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上,可謹(jǐn)慎應(yīng)用生長因子類制劑,但需注意其應(yīng)用所覆蓋的創(chuàng)面總面積不宜超過10%TBSA,并密切觀察和處理其可能的不良反應(yīng)。

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